La historia de Cartagena de Indias está dividida en varios periodos que tienen como punto de partida la llegada de Cristóbal Colón al continente americano. Comienza con el periodo antes de la llegada del imperio español o precolombino, época de la que apenas hay vestigios culturales, y sigue con el descubrimiento y colonización por parte de España, los movimientos independentistas, la era republicana, los conflictos civiles, hasta cubrir la historia reciente. La ciudad caribeña de Cartagena de Indias fue fundada en 1533 por Don Pedro de Heredia en tierras habitadas por los indígenas kalamari fue un importante enclave hispano en el Caribe colonial.
Ranchería del grupo indígena Wayuu, que habita en el noroeste de la Región Caribe de Colombia.
La cultura de Puerto Hormiga, que se encuentra en la costa del Caribe, en particular en el área del delta del río Sinú hasta la bahía de Cartagena, parece ser la primera comunidad humana documentada en lo que hoy es Colombia. Los arqueólogos estiman que alrededor de 4000 aC, la cultura formativa se encuentra cerca de la frontera entre los actuales departamentos de Córdoba y Sucre. En esta zona, los arqueólogos han encontrado los objetos de cerámica más antigua de las Américas, que data de alrededor de 4000 aC. La razón principal de la proliferación de las sociedades primitivas en esta zona se cree que ha sido la relativa suavidad del clima y la abundancia de vida silvestre, que permitió a los habitantes de caza una vida cómoda. Las investigaciones arqueológicas, la decadencia de la cultura de Puerto Hormiga y sus ajustes correspondientes a alrededor de 3000 aC. El surgimiento de una cultura mucho más desarrollada, la Monsú, que vivió a finales del Canal del Dique cerca de los barrios Pasacaballos, hoy en Cartagena y la Ciénaga Honda en la parte más septentrional de la isla de Barú, se ha planteado la hipótesis. La cultura Monsú parece haber heredado el uso de la cultura de Puerto Hormiga de el arte de la cerámica y también han desarrollado una economía mixta de agricultura y manufactura básica. La dieta de las personas Monsù se basó principalmente en mariscos, pescado fresco y agua salada. El desarrollo de la sociedad del Sinú en lo que es hoy en día los departamentos de Córdoba y Sucre, mantuvo estos primeros desarrollos alrededor del área de la Bahía de Cartagena. Hasta la colonización española, muchas culturas derivadas de la «Karib», las familias lingüísticas Arawak Malibu y vivido a lo largo de la costa Caribe colombiana. A finales de la época precolombina, la Sierra Nevada de Santa Marta fue el hogar del pueblo Tayrona, cuya lengua estaba estrechamente relacionada con la familia lingüística chibcha. Alrededor del año 1500 el área fue habitada por diferentes tribus de la familia lingüística Karib, más precisamente el Mocanae sub-familia, incluyendo:
Algunas tribus subsidiarios de la «Kalamari» vivía en el barrio de hoy del Pie de la Popa, y otras filiales de la Cospique vivían en las zonas Membrillal y Pasacaballos. Entre éstos, de acuerdo con los primeros documentos disponibles, el Kalamari tenía preeminencia. Estas tribus, aunque física y administrativamente separados, comparten una arquitectura común, tales como estructuras cabaña cuenta con salas circulares con techos altos, rodeadas por empalizadas defensivas de madera.
Después del intento fallido de fundar Antigua del Darién en 1506 por Alonso de Ojeda y la posterior fundación sin éxito de San Sebastián de Urabá en 1517 por Diego de Nicuesa, la costa sur del mar Caribe se convirtió poco atractivo para los colonizadores. Prefirieron el más conocido de la Española y Cuba. Aunque la Casa de Contratación dio permiso a Rodrigo de Bastidas (1460-1527) para llevar a cabo de nuevo una expedición adelantada a esta zona, Bastidas exploró la costa y descubrió el río Magdalena en su primer viaje desde la península de la Guajira hasta el sur, en 1527, un viaje que terminó en el golfo de Urabá. De Nicuesa y De Ojeda señalaron la existencia de una gran bahía en el camino de Santo Domingo a Urabá y el istmo de Panamá, lo que animó a Bastidas a investigar.